Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005,Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2023 Vol.24 No.2 P.101-190

Cover:

<263>

Contents:

<253>

<<< CONTENTS >>>

Reviews

Review: Multiple characteristic alterations and available therapeutic strategies of cellular senescence

Yunzi ZHAO, Hui LI, Qinglong GUO, Hui HUI

DOI: 10.1631/jzus.B2200178 Downloaded: 793 Clicked: 789 Cited: 0 Commented: 0(p.101-114) <Full Text> <PPT> 374

Chinese summary <196> 細胞衰老的多種特征變化及可行治療策略

趙芸子, 李慧, 郭青龍, 惠慧
江蘇省腫瘤發生(shēng)與幹預重點實驗室，中(zhōng)國藥科大(dà)學，江蘇南(nán)京， 210009
概要：衰老的細胞通常處于一(yī)種穩定的增殖抑制狀态，因此細胞衰老最初被認爲是生(shēng)物(wù)體(tǐ)延緩癌症進展的重要機制。細胞在衰老時通常伴随着一(yī)系列特征和功能的改變，如代謝遷移、幹性誘導以及微環境重塑等。然而，近年來研究表明，細胞衰老參與了機體(tǐ)一(yī)系列生(shēng)理學和病理學的變化，進一(yī)步增加了其複雜(zá)性。生(shēng)物(wù)體(tǐ)如何通過适應性變化來規避衰老帶來的不利影響是當前研究的熱點之一(yī)。目前，針對細胞衰老的療法，包括衰老細胞裂解、衰老形态學糾正、衰老免疫療法以及功能恢複等，已經在特定的情境下(xià)取得初步成果。在這篇綜述中(zhōng)，我(wǒ)們詳細描述了細胞衰老相關的特征變化，并總結了當前衰老治療可行的策略。

關鍵詞組：衰老；代謝；幹性；微環境；衰老裂解；免疫監視

Review: Novel perspective in transplantation therapy of mesenchymal stem cells: targeting the ferroptosis pathway

Yuzhu XU, Pan FAN, Lei LIU, Xuanfei XU, Lele ZHANG, Jiadong WANG, Yuao TAO, Xiaolong LI, Xi LI, Yuntao WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200410 Downloaded: 861 Clicked: 1178 Cited: 0 Commented: 0(p.115-129) <Full Text> <PPT> 345

Chinese summary <298> 間充質幹細胞移植治療的新視角：靶向鐵死亡通路

徐玉柱^1,2，樊攀^1,2，劉磊^1,2，徐玄飛³，張樂樂^1,2，王佳東^1,2，陶禹澳^1,2，李骁龍^1,2，李熹^1,2，王運濤^1,2
¹東南(nán)大(dà)學醫學院，中(zhōng)國南(nán)京市，210009
²東南(nán)大(dà)學附屬中(zhōng)大(dà)醫院脊柱外(wài)科中(zhōng)心，中(zhōng)國南(nán)京市，210009
³東南(nán)大(dà)學附屬中(zhōng)大(dà)醫院核醫學科，中(zhōng)國南(nán)京市，210009
概要：體(tǐ)外(wài)培養擴增的間充質幹細胞（MSCs）因具有愈合損傷組織的能力而被研究。MSCs的移植可促進受損組織的修複，并且能分(fēn)化爲目标細胞或是對存活的目的細胞起保護作用。但目前MSCs的移植修複效率受限于被移植到目标區域後，MSCs的存活率低。因此，現在迫切需要制定提高MSCs修複效率的策略。鐵含量過載、活性氧蓄積以及抗氧化性能的下(xià)降均會抑制MSCs的增殖和再生(shēng)能力，從而加速MSCs的死亡過程。值得注意的是，鐵離(lí)子含量過載引發的氧化應激（OS）及伴随其後的抗氧化系統失衡是鐵死亡發生(shēng)的經典通路。因此我(wǒ)們認爲，鐵死亡通路可能抑制MSCs移植後的細胞存活，降低了MSCs的修複療效。在本綜述中(zhōng)，我(wǒ)們探讨了MSCs中(zhōng)的鐵死亡通路。鑒于目前MSCs中(zhōng)鐵死亡的相關研究不足，迫切需要進一(yī)步研究，以期提高MSCs在體(tǐ)内的移植修複效率。

關鍵詞組：間充質幹細胞（MSCs）；鐵死亡；氧化應激（OS）；鐵代謝途徑；脂質過氧化；谷胱甘肽過氧化物(wù)酶4（GPX4）

Guideline

Guideline: Chinese consensus guidelines for therapeutic drug monitoring of polymyxin B, endorsed by the Infection and Chemotherapy Committee of the Shanghai Medical Association and the Therapeutic Drug Monitoring Committee of the Chinese Pharmacological Society

Xiaofen LIU, Chenrong HUANG, Phillip J. BERGEN, Jian LI, Jingjing ZHANG, Yijian CHEN, Yongchuan CHEN, Beining GUO, Fupin HU, Jinfang HU, Linlin HU, Xin LI, Hongqiang QIU, Hua SHAO, Tongwen SUN, Yu WANG, Ping XU, Jing YANG, Yong YANG, Zhenwei YU, Bikui ZHANG, Huaijun ZHU, Xiaocong ZUO, Yi ZHANG, Liyan MIAO, Jing ZHANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200466 Downloaded: 1603 Clicked: 3810 Cited: 0 Commented: 0(p.130-142) <Full Text> <PPT> 494

Chinese summary <208> 多黏菌素B治療藥物(wù)監測專家共識：中(zhōng)國藥理學會治療藥物(wù)監測研究專業委員(yuán)會及上海市醫學會感染與化療專科分(fēn)會發起制定

劉笑芬¹, 黃晨蓉², Phillip J. BERGEN³, 李健³, 張晶晶², 陳轶堅¹, 陳勇川⁴, 郭蓓甯¹, 胡付品¹, 胡錦芳⁵, 胡琳璘⁶, 李昕⁷, 邱宏強⁸, 邵華⁶, 孫同文⁹, 王雨¹, 徐萍¹⁰, 楊晶⁹, 楊勇¹¹, 俞振偉¹², 張畢奎¹⁰, 朱懷軍¹³, 左笑叢¹⁴, 張弋¹⁵, 缪麗燕², 張菁^1,16
¹複旦大(dà)學附屬華山醫院抗生(shēng)素研究所，衛健委抗生(shēng)素臨床藥理重點實驗室，國家老年醫學研究中(zhōng)心，中(zhōng)國上海， 200040
²蘇州大(dà)學第一(yī)附屬醫院，中(zhōng)國蘇州， 215000
³澳大(dà)利亞莫納什大(dà)學，墨爾本， VIC 3800
⁴陸軍軍醫大(dà)學西南(nán)醫院，中(zhōng)國重慶， 400038
⁵南(nán)昌大(dà)學第一(yī)附屬醫院，中(zhōng)國南(nán)昌， 330006
⁶東南(nán)大(dà)學附屬中(zhōng)大(dà)醫院，中(zhōng)國南(nán)京， 210009
⁷長沙市第三醫院，中(zhōng)國長沙， 410035
⁸福建醫科大(dà)學附屬協和醫院，中(zhōng)國福州， 350001
⁹鄭州大(dà)學第一(yī)附屬醫院，中(zhōng)國鄭州， 450052
¹⁰中(zhōng)南(nán)大(dà)學湘雅二醫院，中(zhōng)國長沙， 410011
¹¹四川省人民醫院，中(zhōng)國成都， 610072
¹²浙江大(dà)學附屬醫院邵逸夫醫院，中(zhōng)國杭州， 310020
¹³南(nán)京大(dà)學醫學院附屬鼓樓醫院，中(zhōng)國南(nán)京， 210008
¹⁴中(zhōng)南(nán)大(dà)學湘雅三醫院，中(zhōng)國長沙， 430100
¹⁵天津市第一(yī)中(zhōng)心醫院，中(zhōng)國天津， 300190
¹⁶複旦大(dà)學附屬華山醫院研究型病房，中(zhōng)國上海， 200040
概要：多黏菌素B是治療廣泛耐藥革蘭氏陰性細菌感染的最後"一(yī)道防線"，但因劑量限制性腎毒性及低劑量可能出現治療失敗和耐藥性，臨床上迫切需要通過治療藥物(wù)監測（TDM）優化其使用。多黏菌素B TDM專家共識以及規範操作程序的制定将有助于确保TDM的準确性并爲其合理使用提供依據。中(zhōng)國藥理學學會治療藥物(wù)監測研究專業委員(yuán)會及上海醫學會感染與化療專科分(fēn)會共同發起制定多黏菌素B的TDM專家共識。共識小(xiǎo)組由來自中(zhōng)國不同省份的臨床藥學、臨床醫學和臨床微生(shēng)物(wù)學專家，及兩位澳大(dà)利亞莫納什大(dà)學專家組成，就多黏菌素B進行TDM的目标濃度、樣本采集、測定、報告和TDM結果解釋提出了建議。該指南(nán)共識的制定旨在指導多黏菌素B的個體(tǐ)化精準治療。

關鍵詞組：多黏菌素B；治療藥物(wù)監測（TDM）；藥動學；臨床療效

Research Articles

USH2A mutation and specific driver mutation subtypes are associated with clinical efficacy of immune checkpoint inhibitors in lung cancer

Dexin YANG, Yuqin FENG, Haohua LU, Kelie CHEN, Jinming XU, Peiwei LI, Tianru WANG, Dajing XIA, Yihua WU

DOI: 10.1631/jzus.B2200292 Downloaded: 850 Clicked: 1053 Cited: 0 Commented: 0(p.143-156) <Full Text> <PPT> 398

Chinese summary <118> USH2A突變和其他關鍵驅動基因突變亞型與免疫檢查點抑制劑在肺癌患者中(zhōng)臨床聯系的關聯研究

楊德馨^1,4，馮愉沁¹，魯昊骅¹，陳柯列¹，徐金明²，李培偉⁵，王天如⁶，夏大(dà)靜¹，吳一(yī)華^1,3
¹浙江大(dà)學醫學院公共衛生(shēng)學院毒理學系，附屬婦産醫院婦科腫瘤科，中(zhōng)國杭州市， 310058
²浙江大(dà)學附屬第一(yī)醫院胸外(wài)科，中(zhōng)國杭州市， 310003
³中(zhōng)國醫學科學院腫瘤病理智能分(fēn)型和精準治療創新單元(2019RU042)，中(zhōng)國杭州市， 310058
⁴德克薩斯大(dà)學安德森(sēn)癌症中(zhōng)心，德克薩斯大(dà)學健康科學中(zhōng)心麥戈文醫學院生(shēng)物(wù)化學與分(fēn)子生(shēng)物(wù)學系，美國休斯頓， TX 77030
⁵浙江大(dà)學附屬第二醫院消化内科，中(zhōng)國杭州市， 310009
⁶多倫多大(dà)學達拉拉娜公共衛生(shēng)學院流行病學系，加拿大(dà)多倫多， M5S 2E8
概要：本研究以探索與免疫檢查點抑制劑（ICIs）效果有關聯的基因突變亞型爲目标，進行了系統文獻檢索（電子數據庫截至2021年5月31日）。與腫瘤基因特征相關聯的主要結局事件包括：總生(shēng)存期、無進展生(shēng)存期、客觀反應率、持久臨床獲益。我(wǒ)們從14項研究中(zhōng)總計提取了1546個有基因突變數據的肺癌患者，發現ICIs治療在KRAS^G12C聯合TP53雙突變的患者中(zhōng)有更好的療效，而在攜帶EGFR經典激活突變（包括EGFR^L585R和EGFR^Δ19）的患者中(zhōng)的效果則截然相反：總生(shēng)存期（調整後HR, 1.40; 95% CI, 1.01-1.95; P=0.0411），無進展生(shēng)存期（調整後HR, 1.98; 95% CI, 1.49-2.63; P<0.0001）。另外(wài)，ICIs治療在EGFR經典突變聯合EGFR^T790M雙突變患者與僅有EGFR經典突變的患者在總生(shēng)存期（調整後HR, 0.96; 95% CI, 0.48-1.94; P=0.9157）與無進展生(shēng)存期（調整後HR, 0.72; 95% CI, 0.39-1.35; P=0.3050）中(zhōng)均無明顯差異。更重要的是，我(wǒ)們發現ICIs在攜帶USH2A錯義突變的患者中(zhōng)可能有更好的療效：總生(shēng)存期（調整後HR, 0.52; 95% CI, 0.32-0.82; P=0.0077），無進展生(shēng)存期（調整後HR, 0.51; 95% CI, 0.38-0.69; P<0.0001），持久臨床獲益（調整後OR, 4.74; 95% CI, 2.75-8.17; P<0.0001）與客觀反應率（調整後OR, 3.45; 95% CI, 1.88-6.33; P<0.0001）。綜上，我(wǒ)們的研究發現在使用ICIs療法的肺癌患者中(zhōng)，USH2A錯義突變、KRAS^G12C聯合TP53雙突變與更好的療效和生(shēng)存結局有關，而EGFR經典突變無論是否合并EGFR^T790M突變都預示着不良結局，我(wǒ)們的結果可能會對在腫瘤ICIs的精準治療方案提供新的依據和靶标。

關鍵詞組：免疫檢查點抑制劑（ICIs）；肺癌； USH2A錯義突變； KRAS^G12C與TP53雙突變； EGFR突變

Lycium barbarum polysaccharides ameliorate canine acute liver injury by reducing oxidative stress, protecting mitochondrial function, and regulating metabolic pathways

Jianjia HUANG, Yuman BAI, Wenting XIE, Rongmei WANG, Wenyue QIU, Shuilian ZHOU, Zhaoxin TANG, Jianzhao LIAO, Rongsheng SU

DOI: 10.1631/jzus.B2200213 Downloaded: 841 Clicked: 1243 Cited: 0 Commented: 0(p.157-171) <Full Text> <PPT> 332

Chinese summary <93> 枸杞多糖通過降低氧化應激、保護線粒體(tǐ)功能和調節代謝途徑改善犬急性肝損傷

黃健佳^1,2，白(bái)雨曼¹，謝文婷¹，王榮梅³，邱文粵¹，周水蓮¹，唐兆新¹，廖建昭¹，蘇榮勝¹
¹華南(nán)農業大(dà)學獸醫學院，中(zhōng)國廣州，510642
²廣州醫藥研究總院有限公司，中(zhōng)國廣州，510240
³韶關大(dà)學生(shēng)物(wù)與農業學院，中(zhōng)國韶關，512005
概要：急性肝損傷的發展可導緻肝硬化、肝衰竭，甚至肝癌，但目前尚無有效的治療方法。本研究旨在探讨枸杞多糖（LBPs）對四氯化碳（CCl4）誘導的急性肝損傷的保護作用及其治療機制。爲了建立急性肝損傷模型，以1 mL/kg的劑量對實驗犬進行CCl4溶液的腹腔注射。然後給治療組的實驗犬喂食枸杞多糖（20 mg/kg）。微觀結果顯示，CCl4誘導的肝髒結構損傷、過度纖維化和線粒體(tǐ)密度降低都可以通過給予LBPs得到改善。LBPs可以通過抑制Kelch樣ECH相關蛋白(bái)1（Keap1），促進蛋白(bái)（p62）、核因子E2相關因子2（Nrf2）和Nrf2下(xià)遊的II期解毒基因和蛋白(bái)的産生(shēng)，以及恢複過氧化氫酶（CAT）等抗氧化酶的活性，恢複并增加肝髒的抗氧化能力。LBPs還可以增強線粒體(tǐ)呼吸能力，提高組織ATP水平，以及重新激活呼吸鏈複合體(tǐ)I-V以減輕線粒體(tǐ)的損傷。血清代謝組學結果顯示，LBPs對急性肝損傷的治療作用主要通過控制脂質代謝途徑實現。9-羟基十八碳二烯酸（9-HODE）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）和磷脂酰乙醇胺（PE）可能是急性肝損傷的潛在标志(zhì)物(wù)。這項研究證實，LBPs是一(yī)種有效的保肝藥物(wù)，可以通過降低氧化應激、修複線粒體(tǐ)損傷和調節代謝途徑來治療急性肝損傷。

關鍵詞組：急性肝損傷；氧化應激；線粒體(tǐ)功能障礙；代謝組學；枸杞多糖

AIFM1 variants associated with auditory neuropathy spectrum disorder cause apoptosis due to impaired apoptosis-inducing factor dimerization

Yue QIU, Hongyang WANG, Huaye PAN, Jing GUAN, Lei YAN, Mingjie FAN, Hui ZHOU, Xuanhao ZHOU, Kaiwen WU, Zexiao JIA, Qianqian ZHUANG, Zhaoying LEI, Mengyao LI, Xue DING, Aifu LIN, Yong FU, Dong ZHANG, Qiuju WANG, Qingfeng YAN

DOI: 10.1631/jzus.B2200081 Downloaded: 834 Clicked: 1077 Cited: 0 Commented: 0(p.172-184) <Full Text> <PPT> 428

Chinese summary <87> 聽(tīng)神經病相關AIFM1基因突變引起凋亡誘導因子二聚體(tǐ)形成障礙并導緻細胞凋亡增加

邱悅¹，王洪陽²，潘華晔¹，關靜²，嚴磊¹，範明傑^1,3，周輝¹，周煊皓¹，吳楷文²，賈則曉¹，莊倩倩¹，雷昭瑩¹，李夢瑤¹，丁雪¹，林愛福¹，付勇⁴，張冬¹，王秋菊^2,*，嚴慶豐^1,3,5,*
¹浙江大(dà)學生(shēng)命科學學院，中(zhōng)國杭州市，310058
²中(zhōng)國人民解放(fàng)軍總醫院耳鼻咽喉研究所，中(zhōng)國北(běi)京市，100853
³浙江大(dà)學醫學院第一(yī)附屬醫院兒科，中(zhōng)國杭州市，310003
⁴浙江大(dà)學醫學院兒童醫院，中(zhōng)國杭州市，310052
⁵浙江省細胞與基因工(gōng)程重點實驗室，中(zhōng)國杭州市，310058
概要：聽(tīng)神經病譜系障礙（ANSD）屬于感音神經性耳聾，其特征爲内毛細胞和/或聽(tīng)覺神經元的功能異常，但外(wài)毛細胞的功能正常。在聽(tīng)力障礙患者中(zhōng)，聽(tīng)神經病譜系障礙的發病率高達15%。我(wǒ)們前期通過突變篩查、生(shēng)物(wù)信息學分(fēn)析和蛋白(bái)表達等檢測，在ANSD家系和某些散發病例中(zhōng)發現了凋亡誘導因子1（AIFM1）基因的幾種點突變。爲闡明AIFM1突變體(tǐ)的緻病機制，本文使用CRISPR/Cas9系統構建了凋亡誘導因子（AIF）蛋白(bái)敲除的細胞系，及其穩定轉染野生(shēng)型和突變型AIF蛋白(bái)（p.T260A、p.R422W和p.R451Q）的細胞系，并且分(fēn)析了AIF蛋白(bái)結構、AIF與輔酶的親和力及細胞凋亡等情況。結果顯示，上述AIF突變體(tǐ)可導緻AIF蛋白(bái)二聚體(tǐ)形成障礙，損害AIF蛋白(bái)的生(shēng)理功能。突變型AIF蛋白(bái)的還原速率顯著低于野生(shēng)型AIF蛋白(bái)。且在AIF突變型細胞系中(zhōng)，AIF蛋白(bái)的二聚體(tǐ)含量僅爲AIF野生(shēng)型細胞系的34.5%～49.7%，導緻非caspase依賴性細胞凋亡。AIF突變型細胞系中(zhōng)凋亡細胞的平均百分(fēn)比爲12.3%～17.9%，顯著高于對照組的6.9%～7.4%。特别是，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）處理顯著提高AIF突變型細胞中(zhōng)的AIF蛋白(bái)二聚體(tǐ)含量，從而降低細胞凋亡。結果表明：AIFM1突變引起AIF蛋白(bái)二聚體(tǐ)形成障礙，使得細胞凋亡增加，導緻ANSD發生(shēng)；NADH是ANSD的潛在治療藥物(wù)。我(wǒ)們的研究結果有助于闡明ANSD的發病機制，并提供新的治療方案。

關鍵詞組：聽(tīng)神經病譜系障礙；凋亡誘導因子1（AIFM1）基因突變；二聚化；非caspase依賴性細胞凋亡；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）處理

Correspondence

Correspondence: Liensinine attenuates inflammation and oxidative stress in spleen tissue in an LPS-induced mouse sepsis model

Hanyu WANG, Yuanhao YANG, Xiao ZHANG, Yan WANG, Hui FAN, Jinfeng SHI, Xuelian TAN, Baoshi XU, Jingchao QIANG, Enzhuang PAN, Mingyi CHU, Zibo DONG, Jingquan DONG

DOI: 10.1631/jzus.B2200340 Downloaded: 818 Clicked: 1429 Cited: 0 Commented: 135(p.185-190) <Full Text> <PPT> 343

Chinese summary <88> 蓮心堿可減輕LPS誘導的小(xiǎo)鼠膿毒症模型中(zhōng)脾髒組織炎症和氧化應激反應

王晗毓¹，楊沅浩²，張潇¹，王彥²，樊慧¹，石錦峰¹，譚雪蓮¹，徐寶石¹，強靜超¹，潘恩壯¹，儲銘儀¹，董自波¹，董井泉¹
¹江蘇省海洋生(shēng)物(wù)資(zī)源與環境重點實驗室，江蘇省海洋生(shēng)物(wù)産業技術協同創新中(zhōng)心，江蘇省海洋藥物(wù)化合物(wù)篩選重點實驗室，江蘇海洋大(dà)學藥學院，中(zhōng)國連雲港市， 222005
²連雲港市第二人民醫院風濕免疫科，中(zhōng)國連雲港市， 222000
概要：本研究基于脂多糖（LPS）誘導的小(xiǎo)鼠膿毒症模型，探讨蓮心堿（LIE）對膿毒症中(zhōng)脾損傷的潛在保護作用。膿毒症常伴有炎症、氧化應激和細胞凋亡，并将導緻身體(tǐ)器官功能障礙，對脾髒損傷尤甚。将30隻小(xiǎo)鼠随機分(fēn)爲5組（n=6）：對照組、LPS （10 mg/kg）、LIE（10 mg/kg）+LPS、LIE （20 mg/kg）+LPS和LIE （40 mg/kg）+LPS。脾髒損傷通過蘇木精-伊紅染色（H&E）确定；采用定量聚合酶鏈反應（qPCR）檢測脾髒組織中(zhōng)腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白(bái)細胞介素6（IL-6）、IL-10、IL-1β和一(yī)氧化氮合酶（iNOS）的轉錄水平。同時對包括丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT）、超氧化物(wù)歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物(wù)酶（GSH-Px）在内的氧化應激指标進行測定；采用TUNEL法檢測細胞凋亡水平。結果顯示，LIE可減輕脾髒組織病理學損傷并抑制細胞凋亡，顯著降低促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS的轉錄水平，并增加抗炎因子IL-10的表達。此外(wài)，LIE預處理後可降低MDA脂質過氧化指标，增強CAT、SOD和GSH-Px的抗氧化活性。綜上所述，LIE具有潛在的抗氧化和抗炎能力，可減輕脾髒在膿毒症中(zhōng)的損傷。

關鍵詞組：膿毒症；炎症反應；氧化應激；脾髒；蓮心堿