Journal of Zhejiang University

Current Issue: <JZUS-B>

Journal of Zhejiang University-SCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology)

ISSNs 1673-1581 (Print); 1862-1783 (Online); CN 33-1356/Q; started in 2005,Monthly.

JZUS-B is an international "Biomedicine & Biotechnology" reviewed-Journal indexed by SCI-E, MEDLINE, PMC, BA, BIOSIS Previews, JST, ZR, CA, SA, AJ, ZM, CABI, CSA, etc., and supported by the National Natural Science Foundation of China. It mainly covers research in Biomedicine, Biochemistry and Biotechnology, etc.

Impact factor: 1.099 (2011), 1.108 (2012), 1.293 (2013), 1.278 (2014), 1.303 (2015), 1.676 (2016), 1.815 (2017), 1.879 (2018).

Journal of Zhejiang University SCIENCE B

ISSN 1673-1581(Print), 1862-1783(Online), Monthly

2022 Vol.23 No.10 P.791-880

Cover:

<172>

Contents:

<160>

<<< CONTENTS >>>

Special Issue on Cancer Immunology and Immunotherapy

Guest Editor-in-Chief: Aifu LIN

Editorial

Editorial: Cancer immunotherapy: an evolving paradigm

Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2210001 Downloaded: 543 Clicked: 521 Cited: 0 Commented: 0(p.791-792) <Full Text>

Reviews

Review: Relapse after CAR-T cell therapy in B-cell malignancies: challenges and future approaches

Tianning GU, Meng ZHU, He HUANG, Yongxian HU

DOI: 10.1631/jzus.B2200256 Downloaded: 765 Clicked: 1051 Cited: 0 Commented: 0(p.793-811) <Full Text> <PPT> 285

Chinese summary <71> B細胞惡性腫瘤經CAR-T細胞治療後複發：挑戰與未來

顧天甯^1,2,3,4，朱萌^1,2,3,4，黃河^1,2,3,4，胡永仙^1,2,3,4
¹浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院骨髓移植中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310003
²浙江大(dà)學醫學中(zhōng)心良渚實驗室，中(zhōng)國杭州市，311121
³浙江大(dà)學血液學研究所，中(zhōng)國杭州市，310058
⁴幹細胞與細胞免疫治療浙江省工(gōng)程研究中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
概要：嵌合抗原受體(tǐ)T(CAR-T)細胞療法作爲一(yī)種新型的細胞免疫療法，極大(dà)地改變了癌症治療的格局，尤其是在血液系統惡性腫瘤中(zhōng)。然而，CAR-T細胞治療後複發仍然是影響其廣泛應用于臨床的主要障礙之一(yī)。腫瘤細胞内在特性和較強的适應能力，是複發的一(yī)個重要原因。由于特殊CAR結構的存在，CAR-T細胞具有的獨特生(shēng)物(wù)學功能同樣影響治療效果。此外(wài)，腫瘤微環境中(zhōng)錯綜複雜(zá)的相互作用深刻影響CAR-T細胞功能及臨床預後。因此，本綜述基于最新發現，從腫瘤細胞、CAR-T細胞和腫瘤微環境角度，關注B細胞惡性腫瘤經CAR-T細胞治療後複發，讨論未來相應的基礎和臨床策略，以提供全面的認識，有助于提高研究和臨床應用。

關鍵詞組：嵌合抗原受體(tǐ)T（CAR-T）；B細胞惡性腫瘤；複發機制；策略

Review: Tertiary lymphoid structures as unique constructions associated with the organization, education, and function of tumor-infiltrating immunocytes

Jing CHEN, Jian CHEN, Lie WANG

DOI: 10.1631/jzus.B2200174 Downloaded: 734 Clicked: 771 Cited: 0 Commented: 0(p.812-822) <Full Text> <PPT> 269

Chinese summary <66> 三級淋巴結構--影響腫瘤浸潤免疫細胞編排、調控及功能的獨特結構

陳晶^1,2，陳健¹，汪洌^2,3,4
¹浙江大(dà)學醫學院附屬第二醫院胃腸外(wài)科，中(zhōng)國杭州市，310009
²浙江大(dà)學醫學院免疫研究所及附屬第一(yī)醫院骨髓移植中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310003
³浙江大(dà)學醫學中(zhōng)心良渚實驗室，中(zhōng)國杭州市，311121
⁴浙江大(dà)學癌症中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
概要：三級淋巴結構主要在包括腫瘤在内的慢(màn)性炎症部位的非淋巴組織中(zhōng)發展形成。這一(yī)異位形成的淋巴結構主要包含趨化因子招募而來的B細胞、T細胞以及起支持作用的樹(shù)突狀細胞（DC）。成熟的三級淋巴結構有利于适應性免疫細胞的發育與互作，進而增強其抗腫瘤免疫應答。但該抗腫瘤效應取決于三級淋巴結構的具體(tǐ)定位以及成熟階段。目前有越來越多的研究表明三級淋巴結構的抗腫瘤機制将有助于新型免疫療法的探索。現有的治療策略研究方案包括聯合瘤内三級淋巴結構與藥物(wù)治療或誘導瘤内三級淋巴結構的形成，從而實現提升腫瘤治療療效和改善腫瘤患者預後的目的。

關鍵詞組：三級淋巴結構；腫瘤浸潤免疫細胞；腫瘤微環境

Review: Tumor immune checkpoints and their associated inhibitors

Zerui GAO, Xingyi LING, Chengyu SHI, Ying WANG, Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2200195 Downloaded: 794 Clicked: 1066 Cited: 0 Commented: 1(p.823-843) <Full Text> <PPT> 250

Chinese summary <38> 腫瘤免疫檢查點及與其相關抑制劑

高澤瑞^1,2,3,4，淩幸怡^1,2,3，石成瑜^1,2,3，王穎^1,2,3，林愛福^1,2,3,5,6,7
¹浙江大(dà)學生(shēng)命科學學院生(shēng)命系統穩态與保護教育部重點實驗室，中(zhōng)國杭州市，310058
²浙江大(dà)學癌症研究中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
³浙江省細胞與基因工(gōng)程重點實驗室，中(zhōng)國杭州市，310058
⁴浙江大(dà)學竺可桢榮譽學院，中(zhōng)國杭州市，310058
⁵浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院乳腺疾病診治中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
⁶浙江大(dà)學醫學院第四附屬醫院國際醫學院，中(zhōng)國義烏市，322000
⁷浙江大(dà)學-齊魯制藥聯合研究院，中(zhōng)國杭州市，310058
概要：包括程序性細胞死亡蛋白(bái)1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）在内的免疫檢查點蛋白(bái)，可以與各自的受體(tǐ)結合，以阻斷免疫細胞的激活信号等方式促進腫瘤細胞免疫逃逸。這種由免疫檢查點的免疫修飾賦予的腫瘤細胞免疫規避能力，使得免疫逃逸成爲腫瘤的重要特征之一(yī)。靶向上述分(fēn)子的免疫檢查點阻斷（ICB）療法通過抗體(tǐ)與特定小(xiǎo)分(fēn)子抑制劑抑制腫瘤關鍵信号通路，破解腫瘤患者的免疫耐受，已表現出優異的臨床效益。因此，破譯這些免疫檢查點分(fēn)子的作用和調節機制将爲臨床治療提供關鍵的理論指導。在這篇綜述中(zhōng)，我(wǒ)們總結了目前關于這些免疫檢查點分(fēn)子在多個層面上的功能和調節機制，包括表觀遺傳調節、轉錄調節和翻譯後修飾。此外(wài)，我(wǒ)們還對針對調控途徑中(zhōng)各個節點的藥物(wù)進行了總結，進一(yī)步闡明新鑒定的免疫檢查點分(fēn)子的臨床潛力，重點介紹了它們對癌症診斷和免疫治療的潛在意義。

關鍵詞組：免疫檢查點；免疫檢查點抑制劑；PD-L1；CTLA-4；LAG-3；TIGIT；B7家族

Review: Iron metabolism, ferroptosis, and lncRNA in cancer: knowns and unknowns

Lei QU, Xinyu HE, Qian TANG, Xiao FAN, Jian LIU, Aifu LIN

DOI: 10.1631/jzus.B2200194 Downloaded: 1053 Clicked: 1348 Cited: 0 Commented: 0(p.844-862) <Full Text> <PPT> 295

Chinese summary <34> 癌症中(zhōng)的鐵代謝、鐵死亡和長鏈非編碼RNA：已知(zhī)與未知(zhī)

瞿蕾^1,2,3，何欣豫^1,2,3，唐倩^4,5,6,7，樊曉^1,2,3，劉堅^4,5,6,7，林愛福^1,2,3,8,9,10
¹浙江大(dà)學生(shēng)命科學學院生(shēng)物(wù)系統穩态與保護教育部實驗室，中(zhōng)國杭州市，310058
²浙江大(dà)學癌症研究中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
³浙江省細胞與基因工(gōng)程重點實驗室，中(zhōng)國杭州市，310058
⁴浙江大(dà)學醫學院浙江大(dà)學愛丁堡大(dà)學聯合學院，中(zhōng)國海甯市，314400
⁵浙江省臨床腫瘤藥理與毒品理學研究重點實驗室，浙江大(dà)學醫學院附屬杭州市第一(yī)人民醫院，浙江大(dà)學癌症研究院，中(zhōng)國杭州市，310006
⁶愛丁堡大(dà)學醫學院和獸醫學院，英國愛丁堡，EH16 4SB
⁷浙江省生(shēng)物(wù)醫學與工(gōng)程轉化國際科技合作基地，中(zhōng)國海甯市，314400
⁸浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院乳腺疾病診治中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310003
⁹浙江大(dà)學醫學院第四附屬醫院國際醫學院，中(zhōng)國義烏市，322000
¹⁰浙江大(dà)學-齊魯制藥聯合研究院，中(zhōng)國杭州市，310058
概要：代謝重編程是腫瘤标志(zhì)性事件之一(yī)，癌細胞通過代謝重編程滿足自身能量供應以及無限增殖。鐵作爲生(shēng)命必要微量元素之一(yī)，對多種生(shēng)物(wù)學過程包括DNA合成和修複、細胞呼吸、氧氣運輸、脂質氧化、信号轉導等過程至關重要。研究表明，癌細胞通過多種機制增加細胞内鐵離(lí)子濃度以促進細胞增殖。鐵死亡是一(yī)種由鐵催化的多不飽和脂肪酸過氧化引起的細胞死亡形式，是治療耐藥性腫瘤的潛在治療靶點。長鏈非編碼RNA（lncRNA）作爲一(yī)種新型調控元件參與調節細胞代謝、增殖、凋亡和鐵死亡等多種細胞過程。在本綜述中(zhōng)，我(wǒ)們總結了鐵代謝、鐵死亡和lncRNA在腫瘤發生(shēng)中(zhōng)的關系。深入探讨lncRNA在腫瘤鐵死亡中(zhōng)的作用，将爲聯合靶向lncRNA和鐵死亡相關分(fēn)子在腫瘤治療中(zhōng)提供新的策略和視角。

關鍵詞組：鐵代謝；鐵死亡；長鏈非編碼RNA（lncRNA）；腫瘤發生(shēng)

Research Article

UPF1 increases amino acid levels and promotes cell proliferation in lung adenocarcinoma via the eIF2α-ATF4 axis

Lei FANG, Huan QI, Peng WANG, Shiqing WANG, Tianjiao LI, Tian XIA, Hailong PIAO, Chundong GU

DOI: 10.1631/jzus.B2200144 Downloaded: 715 Clicked: 955 Cited: 0 Commented: 0(p.863-875) <Full Text> <PPT> 259

Chinese summary <37> UPF1通過調控eIF2α-ATF4通路提高細胞内氨基酸水平促進肺腺癌增殖

房磊¹，齊歡²，王鵬¹，王世晴¹，李天嬌¹，夏天²，樸海龍²，顧春東¹
¹大(dà)連醫科大(dà)學附屬第一(yī)醫院胸外(wài)科，大(dà)連市肺癌診療中(zhōng)心，中(zhōng)國大(dà)連，116011
²中(zhōng)國科學院分(fēn)析化學分(fēn)離(lí)科學重點實驗室，中(zhōng)國科學院大(dà)連化學物(wù)理研究所，中(zhōng)國大(dà)連，116023
目的：UPF1是調節無義介導的mRNA降解的核心因子，參與多種腫瘤進展相關分(fēn)子通路的調節，其在肺腺癌氨基酸代謝中(zhōng)的作用尚不清楚。
方法和結果：本研究通過結合生(shēng)物(wù)信息學和代謝組學，分(fēn)析發現UPF1與肺腺癌中(zhōng)部分(fēn)氨基酸代謝通路顯著相關，證實UPF1敲低後可顯著抑制氨基酸代謝重編程核心蛋白(bái)ATF4的表達及eIF2α-Ser51位點的磷酸化水平，且UPF1通過調控ATF4蛋白(bái)增加肺腺癌細胞的氨基酸水平進而促進細胞增殖。在臨床患者樣本數據庫中(zhōng)，肺腺癌組織中(zhōng)UPF1的mRNA水平表達異常，UPF1和ATF4均高表達的肺腺癌患者有着較差的總生(shēng)存期。
結論：本研究表明，UPF1是腫瘤氨基酸代謝重編程的潛在調控因子，可作爲肺腺癌治療的新靶點。

關鍵詞組：UPF1；ATF4；氨基酸；肺腺癌

Correspondence

Correspondence: Secondary donor-derived CD19 CAR-T therapy is safe and efficacious in acute lymphoblastic leukemia with extramedullary relapse after first autologous CAR-T therapy

Delin KONG, Tingting YANG, Jia GENG, Ruirui JING, Qiqi ZHANG, Guoqing WEI, He HUANG, Yongxian HU

DOI: 10.1631/jzus.B2200128 Downloaded: 713 Clicked: 859 Cited: 0 Commented: 0(p.876-880) <Full Text> <PPT> 251

Chinese summary <38> 自體(tǐ)CAR-T治療後髓外(wài)複發的性淋巴細胞白(bái)血病患者再次應用供體(tǐ)來源的CD19 CAR-T治療是安全有效的

孔德麟^1,2,3,4，楊婷婷^1,2,3,4，耿佳⁵，荊瑞瑞^1,2,3,4，張棋琦^1,2,3,4，魏國慶^1,2,3,4，黃河^1,2,3,4，胡永仙^1,2,3,4
¹浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院骨髓移植中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310003
²浙江大(dà)學醫學中(zhōng)心良渚實驗室，中(zhōng)國杭州市，311121
³浙江大(dà)學血液學研究所，中(zhōng)國杭州市，310058
⁴幹細胞與細胞免疫治療浙江省工(gōng)程研究中(zhōng)心，中(zhōng)國杭州市，310058
⁵浙江大(dà)學醫學院附屬第一(yī)醫院放(fàng)射科，中(zhōng)國杭州市，310003
目的：盡管嵌合抗原受T（CAR-T）細胞橋接異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）對于難治/複發B細胞惡性腫瘤已經顯示出了顯著的治療效果，但仍有一(yī)小(xiǎo)部分(fēn)患者會出現疾病複發。
創新點：供體(tǐ)來源的CAR-T細胞可通過移植物(wù)的抗白(bái)血病作用發揮抗腫瘤作用，且安全性較好，因此可作爲移植後複發B系急性淋巴細胞白(bái)血病（B-ALL）治療的選擇之一(yī)。
方法：本研究報告了一(yī)位62歲的女性患者，她被診斷爲CD19陽性B-ALL。在首次自體(tǐ)CAR-T橋接異基因造血幹細胞治療後，患者很快出現髓外(wài)複發。随後患者接受了供體(tǐ)來源的CD19 CAR-T治療。在回輸一(yī)個月後，患者骨髓常規檢查結果表明髓内無白(bái)血病細胞，并且MRD陰性。此外(wài)，正電子發射計算機斷層掃描系統（PET/CT）提示髓外(wài)病竈完全消失。
結論：二次異體(tǐ)CAR-T治療可以快速有效地治療髓外(wài)白(bái)血病，且移植物(wù)抗宿主病（GVHD）發生(shēng)風險低，因此可作爲移植後疾病複發的治療選擇之一(yī)。

關鍵詞組：嵌合抗原受T細胞（CAR-T）；髓外(wài)複發；異基因造血幹細胞移植